Itachi nasceu no clã Uchiha como o filho mais velho de Mikoto e Fugaku Uchiha, e foi elogiado por todos como o melhor de sua geração, um gênio acima de todos os outros. Mesmo para os padrões de batalha adeptas do clã Uchiha , as proezas de Itachi eram muito elevadas. No entanto, poucos conseguiam entendê-lo. Quando ele tinha apenas quatro anos, Itachi já havia presenciado inúmeras vidas perdidas devido à Terceira Guerra Mundial Shinobi, que o traumatizou emocionalmente e ele acabou se transformando em um pacifista.

Itachi era uma criança muito perspicaz, sendo muito sábio para sua tenra idade e passou a maior parte de seu tempo pesquisando a história da vila a partir dos escritos que seus antepassados ​​deixaram para trás. Devido a isso, Itachi nunca foi limitada à visão de seu próprio clã, se preocupando mais com o destino da aldeia como um todo.  Durante o ataque da Kyūbi em Konoha, Itachi foi deixado sozinho para cuidar de seu irmão bebê Sasuke e prometeu protegê-lo, não importa o que acontecesse. No anime, foi mostrado que durante a sua infância, Itachi fez um jogo de coleta de pegadas de gatos com seu irmão. A última cópia de pata a ser coletado foi a de Nekomata, o qual Itachi derrotou e pediu para ele lutar contra Sasuke com toda sua força quando Sasuke ficou mais velho.

         Aos 7 anos, Itachi se formou na Academia sendo o melhor                   de sua turma depois de apenas um ano spertou o Sharingan aos 8 anos,passou no Exame Chūnin aos 10 anos, entrou na ANBU metade de um ano    depois e tornou-se capitão aos 13. Em algum ponto no tempo  em sua infância, Sasuke ajudou Itachi em uma  de suas missões    para capturar um javali gigante. Itachi  disse para Sasuke evitar   acertar seus pontos vitais. Ele então jogou kunai com selos  explosivos ao redor do javali, para confundi-lo e dar à Sasuke uma  oportunidade para atirar no javali. Sasuke, no entanto, acaba matando o javali. Depois de Sasuke se desculpar,  Itachi disse que ele precisa treinar mais.